Síntese, caracterização e avaliação biológica de terpenóides diaminados e seus derivados análogos ao SQ109.

Abstract

Nas últimas décadas, o número crescente de cepas de micro-organismos resistentes aos fármacos disponíveis e utilizados na clínica médica, bem como o anseio por fármacos mais eficazes e menos tóxicos têm impulsionado a comunidade científica a desenvolver novas moléculas bioativas para o tratamento das mais diversas enfermidades. Neste contexto, o presente trabalho descreve a busca por novos potenciais fármacos que possam ser utilizados na clínica médica para o tratamento da Tuberculose, Leishmaniose e Doença de Chagas. Inicialmente, este manuscrito apresenta a síntese de 16 terpenóides diaminados contendo como cadeia lateral do núcleo diamina, os substituintes isoprênicos “cabeça-cauda”, com espaçador amino-amino de comprimento variável, dentre os quais, destacam-se os compostos inéditos: N¹-(3-metilbut-2-en-1-il)etano-1,2-diamina (1a), (Z)-N¹-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)propano-1,3-diamina (2c), (E)-N¹-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)butano-1,4-diamina (3b) e (Z)-N¹-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)butano-1,4-diamina (3c). A rota sintética utilizada conduziu aos produtos desejados em rendimentos moderados a bons (21-89%) e, estes foram avaliados contra cepas de Mycobacterium tuberculosis H37Rv, Leishmania amazonensis e Trypanosoma cruzi, através de ensaios in vitro. Diferentes resultados biológicos foram observados conforme o comprimento da cadeia terpênica lateral, a isomeria da dupla ligação C=C (para compostos com duas unidades isoprênicas na cadeia lateral) e o espaçador entre os grupos amino. Dentre todos os compostos avaliados, os melhores resultados foram obtidos para os derivados do (E,E)-farnesol. A título de exemplo, destaca-se o composto 2d (IC₅₀ = 2,53 ± 0,35μM) que, ao ser avaliado quanto a sua potencial atividade tripanocida, demonstrou ser cerca de seis vezes mais ativo que o fármaco de referência Benzonidazol (IC₅₀ = 15,0 μM) e os compostos 1d (IC₅₀ = 5,29 ± 1,23 μM) e 4d (IC₅₀ <5 μM) que foram duas vezes mais ativos. Em seguida, este trabalho apresenta os resultados obtidos para duas metodologias utilizadas para a síntese de compostos inéditos análogos ao N¹-(triciclo[3.3.1.1]decan-2-il)-N-((E)-3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)etano-1,2-diamina, conhecido como SQ109. Através da primeira metologia obteve-se seis produtos finais: três análogos, derivados do núcleo piperazina (7(a, b e d)), em rendimentos bons, que variaram entre 70 e 90%, e três sais quaternários de amônio (8(a, b e d)) que foram isolados em rendimentos moderados (34-52%), a partir da mistura reacional de síntese dos análogos derivados da propano-1,3-diamina. A segunda metodologia baseou-se na tentativa de realizar uma monoacilação seletiva de algumas diaminas terpênicas, objetivando a amina primária como sítio reacional. Entretanto, as análises por espectroscopia de RMN de ¹H e ¹³C e ESI-HRMS indicaram a formação de outros compostos inéditos, as diamidas terpênicas 9(a, b e d) e 10(a, b e d) que foram obtidas em rendimentos moderados (37-47%).