Síntese de sistemas híbridos pirazoltetrazólicos, pirazol-tiazolínicos e pirazolcarboxamídicos com potencial atividade biológica

Abstract

A doença de Chagas (DC) é uma Doença Tropical Negligenciada endêmica da América Latina, que atinge mais de 6 milhões de pessoas em todo o mundo e causa em torno de 14 mil mortes anualmente. Causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, a quimioterapia da DC consiste em apenas dois fármacos: benznidazol e nifurtimox, que apresentam diversos efeitos colaterais e não são eficientes na fase crônica, mostrando a relevância do desenvolvimento de novos fármacos que apresentem menos efeitos colaterais e que sejam mais ativos. Além da DC, doenças causadas por bactérias têm sido destacadas devido ao grande número de morte em todo o mundo. Dados indicam que infecções por bactérias resistentes são responsáveis por cerca de 700 mil mortes/ano, com previsão que esse número atinja 10 milhões/ano em 2050.Portanto, é de grande importância o desenvolvimento de novas classes de antibacterianos que sejam capazes de combater as espécies resistentes. Diante desse quadro, um dos objetivos deste trabalho foi sintetizar doze derivados 5-(1-aril-1H-pirazol-4-il)1H-tetrazóis 1(a-l), planejados devido à importância biológica dos heterociclos pirazol e tetrazol, para serem avaliados quanto à atividade antibacteriana frente à Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa. Tendo em vista os resultados promissores de atividade antiprotozoária, inclusive tripanocida, obtidos pelo nosso grupo de pesquisa, este trabalho também teve como objetivo sintetizar doze derivados inéditos 2-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidrotiazóis 2(a-l) e doze derivados 5-amino-1-aril-1H-pirazol-4-carboxamidas 3(a-l), sendo os derivados 3(h-k) inéditos, para avaliação quanto à atividade tripanocida. Os intermediárioschave 5-amino-1-aril-1H-pirazol-4-carbonitrilas 4(a-l) e 1-aril-1H-pirazol-4-carbonitrilas 5(a-l) foram obtidos com rendimentos de 69 a 98% e 80 a 98%, respectivamente. Os produtos finais 1(a-l) foram obtidos com rendimentos de 10 a 78% e os resultados obtidos até o momento, para 1b, 1c, 1e, 1g e 1j, frente à S. aureus indicam baixa atividade contra tal espécie. Os derivados 2(a-l) foram obtidos com 71 a 91% de rendimento, enquanto 3(a-l) foram obtidos com rendimentos de 26 a 84%. Os derivados 3(a-l) foram avaliados contra a forma tripomastigota do protozoário T. cruzi e os resultados de IC50 foram maiores que 100 μM. Com relação à citotoxicicidade, todos os valores de CC50 foram maiores que 500 μM. Os produtos 2(a-l) foram transformados em cloridratos devido à baixa solubilidade no meio utilizado na avaliação da atividade biológica e os testes de atividade tripanocida estão em andamento.