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https://repositorio.unifei.edu.br/jspui/handle/123456789/3191
Tipo: | Dissertação |
Título: | Síntese e caracterização de sistemas híbridos pirazol-tiadiazol com potencial atividade tripanocida |
Autor(es): | DUTRA, Lucas Penha |
Primeiro Orientador: | SANTOS, Maurício Silva dos |
Resumo: | A Doença de Chagas (DC) foi descoberta em 1909 pelo médico brasileiro Dr. Carlos Chagas e, até os dias de hoje, é considerada como um problema de saúde pública. De acordo com a OMS, a DC está classificada entre as 20 Doenças Tropicais Negligenciadas, afetando sobretudo as classes sociais mais baixas dos países da América Latina, onde é endêmica. A doença é causada pelo Trypanossoma cruzi, transmitido para os seres humanos pelos insetos triatomíneos. O tratamento da DC conta apenas com dois fármacos, o benznidazol e o nifurtimox, ambos desenvolvidos há mais de 50 anos. Esses compostos possuem menor eficácia na fase crônica e causam diversos efeitos colaterais. Portanto, há uma urgente necessidade de se desenvolver novos compostos mais ativos contra o T. cruzi e que causam menos efeitos colaterais. Nesse sentido, os heterociclos são atrativos para o planejamento de novos fármacos, pois estão presentes em diversos compostos bioativos. Em especial, os heterociclos azólicos 1H-pirazol e 1,3,4-tiadiazol têm se destacado no desenvolvimento de agentes antiparasitários. Dessa forma, neste trabalho planejou se duas novas séries de híbridos pirazol-tiadiazol, 1(a-l) e 2(a-l), com potencial atividade tripanocida. Os produtos finais foram sintetizados a partir dos intermediários chave 3(a-l) e 4(a-l). Investigou-se duas metodologias alternativas para a síntese dos produtos finais, uma delas partindo-se das carbonitrilas 4(a,c,g,i,j) e a outra das carboxamidas 5(a,f,j), porém em nenhum dos dois casos foi possível obter os compostos desejados. Em vez disso, na primeira tentativa obteve-se os produtos carboxamidas 5(a,c,g,i,j) e na segunda as bisamidas 6(a,f,j), as quais são inéditas. Por fim, utilizando-se ácido trifluoroacético e tiossemicarbazida, os intermediários 3(a-l) e 4(a-l) foram convertidos com sucesso em 1(a-l) e 2(a-l), respectivamente, com rendimentos de 26 a 72% e 20 a 91%, nessa ordem. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por FT-IR e os produtos 6(a,f,j), 1(a-l) e 2(a-l) também foram analisados por HRMS e RMN de 1H e 13C. A maioria dos compostos testados até o momento, 1(a-k) e 2(a,b,d,f-l), não foram tóxicos frente às células Vero, com um CC50 >500 M, com exceção de 1(c,d) que geraram um CC50 de 118,77 e 341,65 M, respectivamente. |
Abstract: | Chagas Disease (CD) was discovered in 1909 by Dr. Carlos Chagas and it is, until today, a public health problem. According to WHO, CD is one of the 20 Neglected Tropical Disease and affects the poorest people who live in Latin American, where the disease is endemic. It is caused by Trypanosoma cruzi, transmitted to humans by the triatomine bugs. The treatment of CD is based on two drugs, benznidazole and nifurtimox, both were developed more than 50 years ago. They have limited efficacy on chronic phase and cause many side effects. Thus, there is an urgent need to develop new compounds more active against T. cruzi, in both phases of the disease, and with less side effects. In this sense, heterocycles are an attractive class to design new drugs, because they are present in a plethora of bioactive compounds. Especially, azolic heterocycles 1H-pyrazole and 1,3,4-thiadiazole have gained considerable attention in the development of antiparasitic agents. Thus, in this work two new series of pyrazole-thiadiazole hybrids 1(a-l) and 2(a-l) have been planned with potential trypanocidal activity. The final products were synthesized using the key intermediates 3(a-l) and 4(a-l). Initially, two alternative methodologies to the final products synthesis were investigated. The carbonitriles 4(a,c,g,i,j) and the carboxamides 5(a,f,j) were used as raw materials in the first and second attempt, respectively. However, the desired products could not be obtained and the unexpected products 5(a,c,g,i,j) were formed in the first case and 6(a,f,j) in the second one. Finally, employing thiosemicarbazide and trifluoroacetic acid, the intermediates 3(a-l) and 4(a-l) were successfully converted into 1(a-l) and 2(a-l), respectively, in yields of 26 to 72% and 20 to 91%, in this order. All the compounds were characterized by FT-IR and the 6(a,f,j), 1(a-l) and 2(a-l) were also analyzed by HRMS, 1H and 13C NMR. So far, the majority of the tested derivatives, 1(a-k) e 2(a,b,d,f-l), did not exhibit toxicity against Vero cells, with CC50 >500 M, except for 1(c,d), which presented a CC50 in 118,77 and 341,65 M, respectively. |
Palavras-chave: | Doença de Chagas Quimioterapia Heterociclos 1H-pirazol 1,3,4- tiadiazol |
CNPq: | CNPQ::CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA::QUÍMICA |
Idioma: | por |
País: | Brasil |
Editor: | Universidade Federal de Itajubá |
Sigla da Instituição: | UNIFEI |
metadata.dc.publisher.department: | IRN - Instituto de Recursos Naturais |
metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação: Mestrado - Multicêntrico em Química de Minas Gerais |
Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
URI: | https://repositorio.unifei.edu.br/jspui/handle/123456789/3191 |
Data do documento: | 22-Fev-2022 |
Aparece nas coleções: | Dissertações |
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