Planejamento e Síntese de Híbridos PIrazol-Imidazolinas com potencial atividade Antiprotozoária.

Abstract

As doenças causadas por protozoários afetam, segundo a OMS, 1 bilhão de pessoas em 149 países, com uma taxa de mortalidade superior a 500 mil casos anuais. Muitas dessas doenças são consideradas negligenciadas devido ao baixo investimento na criação de estratégias efetivas de controle e erradicação. Dentre as doenças negligenciadas destacam-se as leishmanioses que, segundo a OMS, apresentam uma incidência de 1,3 milhão de novos casos por ano e são endêmicas em 98 países. O tratamento é complicado, prolongado, alguns medicamentos têm alto custo e apresentam um grande número de efeitos colaterais. A doença de Chagas é outra doença negligenciada, sendo endêmica em 21 países latino-americanos. Estima-se que entre 8 e 10 milhões de pessoas estejam infectadas e 28 milhões com risco de infecção crônica. Os únicos medicamentos disponíveis para tratamento são o benzonidazol e o nifurtimox que apresentam muitos efeitos colaterais em aproximadamente 40% dos pacientes. Nosso grupo de pesquisa tem planejado, sintetizado e avaliado diversos derivados heterocíclicos quanto à atividade antileishmania, principalmente sistemas híbridos pirazóis/imidazolinas, dois sistemas de grande importância na química medicinal e na quimioterapia de doenças protozoárias. Dessa forma, a partir dos bons resultados já obtidos pelo grupo e com as evidências de que o mecanismo de ação seja semelhante tanto para inibição de crescimento de Leishmania sp quanto T. cruzi, o objetivo principal desse trabalho é sintetizar os derivados inéditos do sistema 1-aril-5-bromo-4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazóis 1(a-h) e 5-amino-1-aril-4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazóis 2(a-h), para avaliá-los quanto às atividades antileishmania e antitripanossoma, respectivamente. Os intermediários-chave 5-amino-1-aril-1H-pirazol-4-carbonitrilas 4(a-h) foram obtidos com rendimentos na faixa de 78 a 96% e os derivados 1-aril-5-bromo-1H-pirazol-carbonitrilas 3(a-e) foram obtidos, assim como os subprodutos 1-aril-1H-pirazol-4-carbonitrilas 6(a-e). Na última etapa, os produtos planejados 1-aril-5-bromo-4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazóis 1(a,d) não foram obtidos a partir dos intermediários 3(a,d), mas, sim, os derivados 1-aril-4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazóis 7(a,d), além dos produtos substituídos na posição 5 do pirazol 8(a,d), cujas estruturas não foram elucidadas. Utilizando uma metodologia alternativa, o derivado 1a foi obtido com rendimento bruto de 15%, abrindo uma nova técnica para obter os demais produtos 1(b-h). Os derivados 2(a-h) foram sintetizados com rendimentos entre 16 e 84%, sendo que, 2(a,c,e,g) foram avaliados quanto à citotoxicidade em células VERO e mostraram altos valores de CC₅₀, todos acima de 500 μM, exceto o derivado 2c, cujo valor foi de 338,86 μM.