Síntese e Avaliação da Atividade Antileishmania de Novos Híbridos Tiofeno-Imidazolínicos e Pirazol-Imidazolínicos.

Abstract

Dentre as 17 doenças consideradas negligenciadas pela OMS, as leishmanioses merecem destaque devido à grande ocorrência em 4 continentes: América, África, Ásia e Europa. Segundo a OMS, cerca de 1,3 milhão de casos ocorrem anualmente em 98 países. As leishmanioses são causadas por protozoários do gênero Leishmania, transmitidas ao homem e a outros mamíferos através da picada de insetos fêmeas de flebotomíneos. As manifestações clínicas podem ser divididas em duas grandes classes: leishmaniose tegumentar americana (LTA) e leishmaniose visceral (LV). Os fármacos de primeira linha no tratamento são os derivados antimoniais pentavalentes antimoniato de meglumina e estibogliconato de sódio. Como fármacos de segunda linha, tem-se a pentamidina e a anfotericina B. Todavia, em todos os casos, os fármacos supracitados apresentam grande número de efeitos adversos, demandam um longo período de tratamento e apresentam um alto custo, além de apresentarem crescentes taxas de resistência por parte dos protozoários, observadas em diversos países, estimulando a pesquisa por novos fármacos. Pesquisas têm mostrado, uma potencial atividade antileishmania em outras substâncias, como é o caso da miltefosina e de diversos derivados azólicos, como o cetoconazol e o itraconazol, utilizados em casos de leishmaniose cutânea. Nosso grupo de pesquisa tem planejado, sintetizado e avaliado a atividade antileishmania de substâncias heterocíclicas incluindo os sistemas pirazol, 2-imidazolina, tetrazol e tienopiridinas, sistemas azólicos de grande importância na química medicinal, incluindo no tratamento de doenças protozoárias. A partir de resultados promissores de atividade antileishmania de derivados imidazolínicos e pirazólicos, o objetivo principal deste trabalho é sintetizar compostos inéditos derivados dos sistemas 2-(tiofen-3-il)-4,5-di-hidro-1H-imidazóis 1(a-d) e 2(a-d), e (±)-1-aril-4-(4-metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazóis 3(e-h). Os intermediários 2-aminotiofeno-3-carbonitrilas 4(a-d) gerados na primeira etapa, por meio da metodologia A, foram obtidos com rendimentos insatisfatórios (3 a 20%). A metodologia B, via irradiação de micro-ondas, se mostrou viável devido ao menor tempo de reação e os derivados foram isolados com rendimentos maiores, na faixa de 24 a 70%. Na segunda etapa, que consiste na reação para obtenção dos intermediários tiofeno-3-carbonitrilas 5(a-d), apenas o intermediário 5d foi obtido, com rendimento de 47%. Na terceira etapa, os produtos finais desejados 2-(2-aminotiofen-3-il)-4,5-di-hidro-1H-imidazóis 1(a-d) não foram formados, sendo obtidos os derivados inéditos do sistema 2,6-di-hidroimidazo[1,2-c]tieno[3,2-e]pirimidina-5(3H)-tiona 7a e 7d, com rendimentos de 30 e 8%, respectivamente. Na quarta etapa, o produto inédito 2-(tiofen-3-il)-4,5-di-hidro-1H-imidazol 2d foi obtido com rendimento de 20%. Os quatro derivados inéditos propostos (±)-1-aril-4-(4-metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-1H-pirazóis 3(e-h) foram obtidos com rendimentos na faixa de 58 a 70%. Pretende-se testar os derivados inéditos 7(a,d), 2d e 3(e-h) quanto à atividade antileishmania e sintetizar os derivados 1(a-d) e 2(a-c), inicialmente propostos.