Estudo da Interação e Competição Entre o Dodecil Sulfato de Sódio e Fármacos Anti-hipertensivos com Beta-ciclodextrina

Abstract

A análise prévia da compatibilidade entre os componentes de uma formulação farmacêutica é de relevante importância para garantir a biodisponibilidade, eficácia e segurança destes, uma vez que podem ocorrer interações não desejadas entre o fármaco e os excipientes, bem como entre os excipientes utilizados. Assim, no presente trabalho foi realizado um estudo da competição dos fármacos anti-hipertensivos losartan potássico (Karagiannis et al.) e atenolol (Patel et al.) com o excipiente dodecil sulfato de sódio (SDS) pela interação com a beta-ciclodextrina (βCD). Para isso, foram realizadas análises estruturais dos compostos binários LOS:βCD, ATE:βCD, SDS:βCD, e ternários SDS:LOS:βCD e SDS:ATE:βCD, para verificar a possível formação desses sistemas supramoleculares. A técnica de calorimetria de titulação isotérmica (ITC) foi utilizada com a finalidade de determinar os parâmetros físico-químicos da interação entre os fármacos e a βCD, o SDS e a βCD e entre os fármacos e o SDS, além da análise de competição entre o SDS e os fármacos pela βCD. Logo, a correlação nos mapas de contorno 2D-ROESY permitiram inferir a formação dos compostos de inclusão binários, sendo observada a interação da cadeia alquil do SDS com a βCD, dos anéis aromáticos do LOS com a βCD e da região aromática do ATE com a βCD. Já para os sistemas ternários a presença de correlação somente entre o SDS e a βCD foi observada, indicando o possível deslocamento dos fármacos da cavidade da βCD, contudo tais resultados não foram conclusivos. Assim, os resultados de ITC mostraram que o sistema SDS:βCD obteve maior constante de formação, indicando uma interação mais forte entre estas moléculas. Por isso, as análises de competição foram realizadas titulando-se o SDS nas soluções βCD:fármaco (1:1), sendo que os resultados de ITC indicaram o deslocamento do ATE, mas não do LOS na presença do excipiente, indicando a formação de um sistema supramolecular ternário. Logo, foram realizadas novas análises de ITC variando a estequiometria ora dos fármacos ora da βCD, sendo observado que mesmo com o aumento da concentração do ATE em relação à βCD, o SDS continua deslocando este fármaco da cavidade da βCD. Por fim, foi realizada a análise cinética da interação do SDS e dos fármacos com a βCD utilizando o software kinITC. Assim, foi observado que o SDS possui maior velocidade de interação com a βCD em relação aos fármacos. Além disso, o valor da constante cinética de associação foi maior do que a de dissociação em todos os sistemas estudados, indicando que a presença do composto de inclusão em solução é prevalecida em relação às moléculas livres.